CACA胰腺癌指南2025版更新，靶向治疗推荐尼妥珠单抗

胰腺癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤。目前,全球胰腺癌(PC)的发病率呈显出上升的趋势,死亡率和发病率接近,病死率高。PC早期诊断困难,手术切除率低,加之其恶性程度高,预后极差,是名副其实的“癌中之王”。《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)》是由中国抗癌协会组织全国13000余位权威专家集体编写完成的、涵盖53个常见癌种的中国首部整合诊治指南。CACA胰腺癌指南2025版的更新基于最新临床研究成果和循证医学证据,并融入个性化诊疗策略,力求为胰腺癌诊治提供更全面、精准的指导。

新版指南针对PC的流行病学、预防与筛查、诊断、化疗、放疗、靶向治疗以及支持治疗等方面进行了更新。中国国家癌症中心2022年统计数据显示,PC位列我国男性恶性肿瘤发病率的第9位,女性第12位,占恶性肿瘤死亡率第6位。鉴于PC起病隐匿,多数患者诊断时已为晚期阶段,加强对PC高危人群的筛查,提高早期PC的诊断和治疗比例,是提高患者生存率的重要措施。

新版指南中对于PC危险因素中的个体因素进行了更为精准的描述,例如遗传易感性[5%~10%的PC具有已知的易感基因突变(BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、CDKN2A、TP53等)]、家族性PC(约10%的胰腺癌患者具有胰腺癌家族史)。

在诊断部分,指南推荐对于合并高危因素(如影像学检查可疑、或CA19-9明显升高、或CA125异常、或CEA异常)拟行根治性切除PC的患者进行全面、仔细腹腔镜探查。同时,指南新增了血清肿瘤标志物、液态活检标志物、PET-CT/PT-MRI等方面的文献证据。

在治疗方面,指南在体能状态评估中仅采用ECOG评分。外科治疗中,对于腹腔镜和机器人手术,增加了腹腔镜胰十二指肠切除术(LPD)临床研究的最新文献。对于化疗,新版指南新增了NALIRIFOX方案。在放疗部分,对于可切除和交界可切除PC的新辅助化放疗,新增了III期PREOPANC-2研究证据,该研究提示交界可切除PC可从新辅助放疗方案获益。在靶向治疗部分,新增了KRAS野生型PC尼妥珠单抗的推荐,指南指出在KRAS野生型胰腺癌中,吉西他滨联合尼妥珠单抗显示出比单药吉西他滨更好的生存。全人群及EGFR高表达胰腺癌患者依然可从尼妥珠单抗联合治疗中获益,安全性良好。

尼妥珠单抗,是大分子抗EGFR单抗,2023年获批胰腺癌适应证,适用于吉西他滨联合治疗KRAS野生型局部进展或转移性胰腺癌,2017年,Annals of Oncology发表了B. Schultheis等牵头的尼妥珠单抗联合GEM治疗局部晚期或转移性胰腺癌随机多中心II期临床研究,研究共入组186例未经治疗,不可切除局部晚期或转移性胰腺癌患者,对照组采用吉西他滨单药(1000mg/m2);试验组外加尼妥珠单抗400mg,评估尼妥珠单抗联合吉西他滨作为一线治疗方案治疗局部晚期或转移胰腺癌疗效和安全性。

研究发现与吉西他滨单药相比,尼妥珠单抗联合GEM显著延长患者生存,两组患者的中位总生存分别为8.6个月和6个月,P=0.03,中位无进展生存期分别为5.1个月和3.4个月,p=0.02,亚组分析显示,EGFR高表达和K-Ras野生型胰腺癌患者获益更为明显,EGFR高表达患者一年OS率由8.3%提高至36.4%,P=0.045,K-Ras野生型患者一年OS率由15.8%提高至53.8%,P=0.026。尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗胰腺癌不良反应轻微,3-4及严重血液性不良事件发生率低,白细胞减少(5% vs 4%)、中性粒细胞减少(3% vs 4%)、血小板减少(1% vs 2%),非血液学不良事件大多为轻度反应。

NOTABLE研究是一项前瞻性、随机双盲、阳性药平行对照、全国多中心的关键性III期临床研究,随机入组92例KRAS基因野生型的局部晚期或转移性胰腺癌患者,试验组接受尼妥珠单抗(400mg,每周1次)+吉西他滨( 1000mg/m2,第1、8、15天,每4周1个疗程),对照组接受安慰剂+吉西他滨。

研究结果显示,试验组的中位生存期(mOS)较对照组显著延长(10.9 vs.8.5个月,P=0.024,HR=0.5,95%CI,0.06-0.94),即死亡风险降低50%。试验组的1年生存率为43.6%和3年生存率为13.9%,而对照组分别为26.8%和2.7%。试验组的中位无进展生存期(mPFS)也较安慰剂组明显延长(4.2 vs.3.6个月,HR=0.56; 95%CI, 0.12-0.99; P=0.013),其中未接受胆道梗阻处理患者的mPFS 分别为5.5 vs.3.4个月; P=0.008)。

同时,试验组拥有优良的安全性,加用尼妥珠单抗的试验组不良反应率与安慰剂组相似,最常见的3级不良反应是中性粒细胞减少症(11.1%)、白细胞减少症(8.9%)和血小板减少症(6.7%),未见4级及以上的不良反应。