我科研团队 为减毒活疫苗开发提供新思路

科技日报讯 （记者罗云鹏 通讯员朱诗颖）2月27日记者从中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所获悉，该所研究员司龙龙团队在《自然·微生物学》和《自然·化学生物学》上同期发表两项重要研究成果。该团队聚焦减毒活疫苗研发的关键共性难题，从介导病毒蛋白降解的E3泛素连接酶的多样性、病毒蛋白和氨基酸位点的多样性两个方面，对蛋白降解靶向（PROTAR）疫苗技术进行优化迭代，分别建立了PROTAR流感疫苗库，研发了疫苗2.0，为更加安全、有效的减毒活疫苗开发提供了新思路。

病毒组装自身结构和行使生物学功能很大程度上依赖病毒蛋白。研究团队设计出独特的“生命开关”元件——PTD，用以控制病毒蛋白的稳定和降解。司龙龙解释说：“PROTAR疫苗技术的设计原理是利用细胞中的蛋白质降解机器——‘泛素—蛋白酶体系统’，将PTD引入至病毒蛋白，使得病毒在进入正常细胞后，病毒蛋白被系统识别并降解，降低病毒复制能力，实现病毒减毒，从而将病毒变成潜在疫苗。”

在PROTAR疫苗设计中，病毒蛋白的特异性降解由PTD以及其对应的E3泛素连接酶决定。目前，在真核细胞中已经鉴定出超过600种E3泛素连接酶，为PROTAR疫苗的多样性设计提供了生物学基础。研究团队以流感病毒为研究模型，利用E3泛素连接酶的多样性，设计并成功构建了22类PROTAR疫苗株，拓展了PROTAR疫苗的种类，并展示出PROTAR疫苗的多样性。

由于第一代PROTAR疫苗技术仅允许PTD装载在病毒蛋白两端，可能会限制PROTAR疫苗技术在不同病毒中的广泛应用，团队又开发了PROTAR疫苗2.0，可支持PTD元件装载在病毒蛋白的任意合适的位点，包括病毒蛋白两端和内部位点，还能实现多个PTD元件在同一病毒颗粒中的同时装载。

在犬肾细胞（MDCK细胞）、小鼠模型、雪貂模型的验证实验中，研究团队证明了PROTAR疫苗2.0具有良好的安全性、免疫原性、交叉免疫保护效果；并进一步在多种流感病毒中证明了其通用性。