尼妥珠单抗获批胰腺癌适应症，胰腺癌患者治疗新希望！

2023年6月12日,尼妥珠单抗获批胰腺癌适应证,适用于吉西他滨联合治疗KRAS野生型局部进展或转移性胰腺癌【1】。

尼妥珠单抗作为全球第1个以EGFR为靶点的人源化单克隆抗体,靶向结合肿瘤细胞表面EGFR,抑制EGFR的级联效应及下游信号通路的激活,阻滞细胞周期、促进细胞凋亡,同时尼妥珠单抗为IgG1单克隆抗体,能够诱导体液和细胞免疫,介导ADCC/CDC效应、导致EGFR内吞和降解,进而杀灭肿瘤细胞。

多项临床研究显示:在常规化疗的基础上加用尼妥珠单抗可显著显著延长胰腺癌患者PFS和OS,临床使用安全性好。尤其是对于EGFR高表达或K-Ras野生型胰腺癌患者,使用尼妥珠单抗是安全、有效的选择。

2017年,Annals of Oncology发表了B. Schultheis【2】等牵头的尼妥珠单抗联合GEM治疗局部晚期或转移性胰腺癌随机多中心II期临床研究,研究共入组186例未经治疗,不可切除局部晚期或转移性胰腺癌患者,随机分为两组,对照组采用吉西他滨单药(1000mg/m2);试验组外加尼妥珠单抗400mg,评估尼妥珠单抗联合吉西他滨作为一线治疗方案治疗局部晚期或转移胰腺癌疗效和安全性。

研究发现与吉西他滨单药相比,尼妥珠单抗联合GEM显著延长患者生存,两组患者的中位总生存分别为8.6个月和6个月,P=0.03,中位无进展生存期分别为5.1个月和3.4个月,p=0.02,亚组分析显示,EGFR高表达和K-Ras野生型胰腺癌患者获益更为明显,EGFR高表达患者一年OS率由8.3%提高至36.4%,P=0.045,K-Ras野生型患者一年OS率由15.8%提高至53.8%,P=0.026。尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗胰腺癌不良反应轻微,3-4及严重血液性不良事件发生率低,白细胞减少(5% vs 4%)、中性粒细胞减少(3% vs 4%)、血小板减少(1% vs 2%),非血液学不良事件大多为轻度反应。

2021年,韩春等[3]等开展了一项回顾研究,共入组122例III-IV晚期胰腺癌患者,试验组、对照组各61例,对照组采用吉西他滨单药(1000mg/m2);试验组外加尼妥珠单抗400mg,评估尼妥珠单抗联合吉西他滨一线治疗晚期胰腺癌疗效和安全性。

研究结果显示:尼妥珠单抗组VS. 单药化疗组,PFS 4.5个月VS. 3.1个月(p<0.001),OS 7.4个月VS. 6.4个月(p<0.001);在与治疗相关的中性粒或血小板减少、恶心呕吐反应、肝功能损伤、皮疹等常见的不良事件发生率,尼妥珠单抗组与单药化疗组发生率相当,无统计学意义 (P>0.05)。

2021年,马艳荣等[4]等开展了一项回顾性研究,共入组136例III-IV无手术指征的晚期胰腺癌患者,试验组、对照组各68例,对照组采用吉西他滨(1000mg/m2)联合替吉奥(40-50mg/m2);试验组外加尼妥珠单抗200mg,评估尼妥珠单抗联合吉西他滨和替吉奥方案治疗晚期胰腺癌疗效和安全性,同时,评估不同治疗方案对癌组织中 E 钙黏蛋白和 β-连环蛋白表达的影响。

研究结果显示:尼妥珠单抗组VS. 化疗组,PFS 10.4个月VS. 7.2个月(p<0.05),1年PFS率 39.7% VS. 20.6%(p=0.001),1年OS率 70.6% VS. 42.6%(p<0.001)。 EGFR、Ki-67、 E 钙黏蛋白、 β-连环蛋白在晚期难治性胰腺癌患者中表达水平与肿瘤细胞增殖水平密切相关,且影响胰腺癌患者预后生存时间。本研究结果显示,所有患者治疗后EGFR、Ki-67 和 β-连环蛋白表达水平均呈下降趋势,E 钙黏蛋白表达水平呈上升趋势,其中尼妥珠单抗联合GS化疗方案治疗后患者以上指标表达水平变化更明显。两组Ⅰ～Ⅱ级主要不良反应为骨髓抑制(中性粒细胞减少、白细胞减少) 、疼痛、胃肠道反应,Ⅲ～Ⅳ级严重不良反应主要为胃肠道反应和骨髓抑制。两组Ⅰ～Ⅱ级和Ⅲ～Ⅳ不良反应发生率比较差异均无统计学意义(均P>0.05) 。

目前尼妥珠单抗已经取得国内众多权威指南推荐,2024版CSCO胰腺癌诊疗指南推荐尼妥珠单抗联合GEM用于晚期胰腺癌一线治疗,CACA胰腺癌指南2025版不但对KRAS野生型胰腺癌推荐尼妥珠单抗,同时指出,胰腺癌全人群和EGFR高表达患者可以从尼妥珠单抗联合治疗中获益。

综上,在局部晚期或转移性胰腺癌患者常规治疗基础上加用尼妥珠单抗有助于改善患者远期生存,尤其是对于EGFR高表达或K-Ras野生型胰腺癌患者,使用尼妥珠单抗是安全、有效的选择。